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Wie reorganisieren Krebszellen die 3D-Struktur ihrer DNA?

In Krebszellen kann eine durch chromosomale Veränderungen und eine erhöhte Ablagerung von acetyliertem Histon H3-Lysin 27 (H3K27ac) vermittelte Enhancer-Hijacking die onkogene Expression unterstützen. Es ist jedoch unklar, wie die Chromatinkonformation von Enhancer-Promotor-Wechselwirkungen durch diese Ereignisse beeinflusst wird.

In einer neuen Studie haben Wissenschaftler am EPFL und UNIL verwendeten einen neuen algorithmischen Ansatz, um zu untersuchen, wie Krebszellen die 3D-Struktur ihrer DNA reorganisieren, um die Aktivität krebsfördernder Gene, die als „Onkogene“ bezeichnet werden, zu erhöhen.

Die Wissenschaftler konzentrierten sich hauptsächlich auf Chromosomen und wie sie auf engstem Raum des Zellkerns organisiert sind.

Jede Zelle in unserem Körper hat ungefähr zwei Meter DNADaher haben wir verständlicherweise Mechanismen entwickelt, um es richtig zu speichern. Bei diesem Mechanismus wird DNA um bestimmte Proteine, sogenannte Histone, gewickelt und ein DNA-Protein-Komplex namens Chromatin gebildet.

Verschiedene Chromatine bilden die Struktur der Chromosomen. Die Wissenschaftler untersuchten, wie Änderungen expliziter epigenetischer Merkmale die Chromosomenstrukturen und die Expression von Genen verändern, die das Tumorwachstum fördern, die als Onkogene bekannt sind.

Das Team von Giovanni Ciriello an der UNIL entwickelte einen neuen algorithmischen Ansatz namens Calder (nach dem amerikanischen Bildhauer Alexander Calder), um zu verfolgen, wie genomische Regionen im Kern relativ zueinander positioniert sind.

„Wir haben Calder verwendet, um die räumliche Organisation des Genoms in mehr als hundert Proben zu vergleichen. Diese Organisation ist jedoch nicht statisch und kann wie die mobilen Skulpturen von Alexander Calder ihre Teile neu anordnen. „“

Mit Calder bestimmten die Wissenschaftler die Regionen des Chromatins, die sich aufgrund sich ändernder epigenetischer Eigenschaften von einer Region des Kerns in eine andere „bewegten“. Diese Veränderungen wurden in normalen und B-Zell-Lymphomzellen beobachtet.

Sie fanden heraus, dass insbesondere in Lymphomzellen einige epigenetische Veränderungen zu einer Neupositionierung in Chromatinregionen in verschiedenen Teilen des Kerns führen und lokale Wechselwirkungen fördern, die die Expression von Onkogenen überaktivieren.

Sie fanden auch heraus, dass zwei Fragmente aus verschiedenen Chromosomen, wenn sie abgebrochen und ausgetauscht werden, eine 3D-Struktur annehmen, die sich von den normalen Kopien unterscheidet. Wichtig ist, dass diese 3D-Strukturänderungen mehreren epigenetischen Merkmalen entsprechen und eine hohe Expression von Genen induzieren, die die Tumorzellproliferation unterstützen.

Elisa Oricchio (EPFL) sagte, „Normalerweise betrachten wir unsere DNA als ein langes, lineares Molekül, und erst vor kurzem haben wir verstanden, wie sich die 3D-Organisation verändert hat Krebszellen. Angesichts der räumlichen Organisation der DNA im Zellkern bietet dies eine neue Linse, um zu verstehen, wie Tumorzellen entstehen und wie die therapeutische Modulation epigenetischer Merkmale das Fortschreiten des Tumors blockieren kann. „“

Zeitschriftenreferenzen:
  1. Stephanie Sungalee, Yuanlong Liu, Ruxandra A. Lambuta, Natalya Katanayeva, Maria Donaldson Collier, Daniele Tavernari, Sandrine Roulland, Giovanni Ciriello, Elisa Oricchio. Die Histonacetylierungsdynamik moduliert die Chromatinkonformation und allelspezifische Wechselwirkungen an onkogenen Orten. Nature Genetics 10. Mai 2021. DOI: 10.1038 / s41588-021-00842-x
  2. Yuanlong Liu, Luca Nanni, Stephanie Sungalee, Marie Zufferey, Daniele Tavernari, Marco Mina, Stefano Ceri, Elisa Oricchio und Giovanni Ciriello. Systematische Inferenz und Vergleich von mehrskaligen Chromatin-Unterkompartimenten verbinden die räumliche Organisation mit Zellphänotypen. Nature Communications 10. Mai 2021 DOI: 10.1038 / s41467-021-22666-3

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