Zellzytoskelett als Ziel für neue Wirkstoffe

Durch eine einzigartige Kombination von Computersimulationen und Laborexperimenten haben Forscher des Paul Scherrer Institute PSI neue Bindungsstellen für Wirkstoffe – beispielsweise gegen Krebs – an einem lebenswichtigen Protein des Zellzytoskeletts entdeckt. Elf der Standorte waren bisher unbekannt. Die Studie erscheint heute in der Zeitschrift Angewandte Chemie International Edition.

Das Protein Tubulin ist ein wesentlicher Baustein des sogenannten Zellzytoskeletts. In Zellen ordnen sich Tubulinmoleküle in röhrenförmigen Strukturen an, die als Mikrotubuli-Filamente bezeichnet werden. Diese formen Zellen, helfen beim Transport von Proteinen und größeren Zellkomponenten und spielen eine entscheidende Rolle bei der Zellteilung.

Tubulin erfüllt somit verschiedene Funktionen in der Zelle und interagiert dadurch mit vielen anderen Substanzen. „Tubulin kann eine erstaunliche Anzahl verschiedener Proteine ​​und kleiner Moleküle binden, mindestens Hunderte“, sagte Tobias Mühlethaler, Doktorand am PSI-Labor für biomolekulare Forschung und Hauptautor der Studie. Die Funktionen des Proteins werden mittels solcher Bindungen gesteuert. Viele Medikamente sind auch mit Tubulin verbunden und wirken beispielsweise durch Verhinderung der Zellteilung in Tumoren.

„In diesem Projekt haben wir uns mit der grundlegenden Frage befasst, wie viele Bindungsstellen insgesamt auf diesem essentiellen Protein vorhanden sind“, erklärt Mühlethaler. „Wenn wir neue entdecken, könnten sie möglicherweise therapeutisch eingesetzt werden.“

In Computersimulationen, die in Zusammenarbeit mit dem italienischen Technologieinstitut in Genua durchgeführt wurden, durchkämmten die Forscher die Struktur des Proteins und identifizierten Orte, an denen andere Moleküle besonders gut an Tubulin andocken könnten. Dies sind die sogenannten Bindungsfächer. Dann versuchten die Forscher in einem echten Laborexperiment, solche Stellen zu verifizieren. Dazu verwendeten sie eine Methode namens Fragment-Screening: Ausgehend von Hunderten von Tubulinkristallen fügten die Forscher individuelle Lösungen hinzu, die Fragmente von Molekülen enthielten, die typische Vorläufer für vielversprechende Wirkstoffe sind. Innerhalb einer Stunde konnten die Tubulinkristalle so viel Fragmentlösung aufnehmen, wie sie enthalten konnten. Schließlich wurden die Kristalle aus der Flüssigkeit gefischt und Synchrotronröntgenstrahlen ausgesetzt. Basierend auf dem resultierenden Beugungsmuster können die Forscher die Struktur des Kristalls ableiten. Dies ermöglichte es zu bestimmen, ob und wo die molekularen Fragmente an das Protein gebunden waren.

„Beide Methoden, Computersimulationen und Fragment-Screening, haben ihre jeweiligen Stärken und Schwächen“, sagte Michel Steinmetz, Leiter des Labors für biomolekulare Forschung. „Durch die Kombination stellen wir sicher, dass keine Bindungsstelle auf dem Protein unserer Suche entgeht.“

Insgesamt fanden die Forscher 27 Bindungsstellen auf Tubulin, an denen Moleküle oder andere Proteine ​​andocken können. „Elf von ihnen waren noch nie beschrieben worden“, sagt Mühlethaler. Darüber hinaus identifizierten die Forscher 56 Fragmente, die an Tubulin binden und möglicherweise zur Entwicklung neuer Wirkstoffe geeignet sind.

Wie die Forscher betonen, ist ihr Ansatz auch auf andere Proteine ​​übertragbar. „Hier haben wir eine Methode entwickelt, um sogenannte Bleimoleküle und damit neue Leitstoffe für die Entwicklung von Wirkstoffen frühzeitig zu entdecken“, sagt Michel Steinmetz. Es sollte möglich sein, diese Methode erfolgreich auf alle Proteine ​​anzuwenden, für die hochwertige Kristalle erhalten werden können.

„Die Suche nach potenziellen neuen Bleimolekülen ist ein Schwerpunkt der Schweizer Lichtquelle SLS“, fügte Steinmetz hinzu. „Dies wird nach dem für die kommenden Jahre geplanten Upgrade auf SLS 2.0 immer wichtiger.“

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Text: Paul-Scherrer-Institut / Brigitte Osterath

Das Paul Scherrer Institut PSI entwickelt, baut und betreibt große, komplexe Forschungseinrichtungen und stellt sie der nationalen und internationalen Forschungsgemeinschaft zur Verfügung. Die Forschungsschwerpunkte des Instituts liegen in den Bereichen Materie und Materialien, Energie, Umwelt und menschliche Gesundheit. PSI engagiert sich für die Bildung künftiger Generationen. Deshalb besteht etwa ein Viertel unserer Mitarbeiter aus Postdocs, Doktoranden oder Praktikanten. Insgesamt beschäftigt das PSI 2.100 Mitarbeiter und ist damit das größte Forschungsinstitut der Schweiz. Das Jahresbudget beträgt ca. CHF 400 Millionen. Das PSI ist Teil der ETH-Domäne, die anderen Mitglieder sind die beiden Eidgenössischen Technischen Institute ETH Zürich und EPFL Lausanne sowie die Eawag (Eidgenössische Hochschule für aquatische Wissenschaft und Technologie), die Empa (Eidgenössische Laboratorien für Materialwissenschaft und Werkstofftechnologie) ) und WSL (Eidgenössische Bundesanstalt für Wald-, Schnee- und Landschaftsforschung).

Tobias Befragte

Labor für biomolekulare Forschung

Paul-Scherrer-Institut, Forschungsstraße 111, 5232 Villigen PSI, Schweiz

Telefon: +41 56 310 41 62; E-Mail: [email protected] [German, English]

Prof. Prof. DR. Michel Steinmetz

Leiter des biomolekularen Forschungslabors

Paul-Scherrer-Institut, Forschungsstraße 111, 5232 Villigen PSI, Schweiz

Telefon: +41 56 310 47 54; E-Mail: [email protected] [German, English]

Umfassende Analyse der Tubulinbindungsstellen in T. Mühlethaler, D. Gioia, AE Prota, ME Sharpe, A. Cavalli, M. Steinmetz
Angewandte Chemie International Edition, 5.5.2021 (online) DOI: 10.1002 / anie.202100273

Eine Frage der Bindung – auf der Suche nach Medikamenten gegen Covid-19
https: //.www.psi.CH /Auf/Medien/unsere Forschung/eine Frage der Bindung

Beobachten, wie Rezeptorproteine ​​ihre Form ändern
http: // psi.CH /Auf/Knoten/44160

PSI rüstet die Swiss Light Source SLS für die Zukunft aus
https: //.www.psi.CH /Auf/Medien/unsere Forschung/psi-ruht-die-schweizer-lichtquelle-sls-für-die-zukunft